CADASIL全球研究进展总览
最后更新：2026年6月
⚠️ 本报告仅供科普参考，不构成医疗建议。具体治疗方案请遵循主治医生意见。
📊 总体形势
CADASIL正从"无药可治"向"多靶点并行研发"转变。2023-2026年是该领域研究的爆发期：
- 日本NCVC的HM101完成II期临床，是全球进展最快的管线
- 老药新用方向（PDE5抑制剂、双硫仑）提供了最快的可及性路径
- 基因治疗（ASO/CRISPR）虽距离较远，但代表根治方向
- 中国团队（北大一院、华山医院）在临床诊疗和队列研究上具有全球竞争力
💊 治疗管线详解（10条）
肾上腺髓质素 HM101
团队：日本国立循环器病研究中心（NCVC）/ Ihara Masaki
机制：血管保护、改善脑血流
进展：AMCAD II期临床试验已完成，显示安全性和初步疗效信号
PDE5抑制剂
团队：Zhao X 等
机制：恢复一氧化氮（NO）信号通路，改善血管舒张功能
药物：西地那非等（已上市药物）
可及性：已上市老药，理论上可off-label使用（需医生处方）
注意：尚未在CADASIL患者中进行临床试验验证
双硫仑 / 金诺芬
团队：Wang（密歇根大学）
机制：修复突变NOTCH3蛋白的错误构象，减少异常聚集
发表：FASEB Journal, 2026
可及性：双硫仑（戒酒药）和金诺芬（抗风湿药）均为已批准老药
注意：体外实验阶段，尚需动物和人体试验验证安全性和有效剂量
ALT001
团队：达尔文起点生物科技（北京）
机制：未公开
进展：预试验阶段，已入组6人
可及性：北京可及，需联系研究方
注意：信息有限，建议持续关注
Piezo1机械敏感离子通道
团队：Harraz（佛蒙特大学 UVM）
机制：纠正CADASIL中内皮细胞Piezo1通道功能异常
时间线：预计3-5年进入临床
意义：揭示了CADASIL血管功能障碍的新分子靶点
ASO外显子跳跃 / 基因沉默
团队：Karolinska Institute（瑞典）
机制：反义寡核苷酸跳过携带突变的外显子，使NOTCH3蛋白恢复正常功能
时间线：5-8年，基因治疗递送到脑血管仍是挑战
意义：代表从根本上纠正基因缺陷的方向
NOTCH3激动剂抗体
团队：NIH / NINDS
机制：直接激活NOTCH3信号通路，绕过蛋白聚集问题
意义：与清除聚集物不同，直接恢复丢失的信号功能
免疫清除疗法（5E1/A13抗体）
机制：单克隆抗体靶向清除血管壁上的NOTCH3异常聚集物（GOM）
进展：动物模型验证有效，人体安全性待确认
生长因子疗法
机制：干细胞因子、粒细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子——为受损血管注入再生活力
进展：小鼠模型初步验证有效
维生素E (T3CAD试验)
团队：Chabriat（法国）
结论：随机对照试验（RCT）完成，未能显示任何疗效。该方向已终止。
🔬 基础研究突破
NOTCH3聚集抑制剂（FASEB J, 2026）
密歇根大学Wang团队发现双硫仑和金诺芬可修复NOTCH3突变蛋白构象，减少异常聚集。这是首次证明"老药"可直接靶向CADASIL致病蛋白。
视网膜OCT生物标志物
多项研究证实视网膜OCT可无创检测CADASIL微血管损伤，有望成为监测疾病进展的便捷工具，替代反复MRI检查。
血脑屏障功能研究（Brain, 2023）
华山医院程忻团队利用DCE-MRI和DP-pCASL发现CADASIL患者血脑屏障水交换率特异性降低，为病理机制和疗效监测提供新维度。
类淋巴系统清除功能
前列腺素F2α增强血管平滑肌细胞收缩，促进脑脊液流动和废物清除。可能与其他干预措施联合，改善大脑的"排毒清洁系统"。
🏥 如何获取临床试验信息
国际注册平台
- • ClinicalTrials.gov — 全球最大临床试验注册库
- • jRCT — 日本临床试验注册（NCVC的试验在此）
- • 中国临床试验注册中心
患者组织
- • CureCADASIL — 国际患者组织，定期更新试验信息
- • 加入"希望之光"患者群，第一时间获取国内招募消息
👨🔬 核心研究团队
Ihara Masaki
NCVC（日本） · 全球唯一CADASIL专职创药部 · HM101管线负责人
Chabriat Hugues
法国 · CADASIL临床研究奠基人 · 大规模队列研究
Dichgans Martin
德国慕尼黑 · 遗传性脑血管病机制研究
Lesnik Oberstein
荷兰莱顿 · NOTCH3基因型-表型关联
袁云
北京大学第一医院 · 国内CADASIL研究先驱
程忻
复旦大学华山医院 · 脑小血管病专病门诊 · 队列研究
🎯 患者行动指南
1. 当前能做的（立即行动）
- ✓ 严格控制血压（最重要的单一干预）
- ✓ 规律复查MRI（每1-2年）
- ✓ 认知训练坚持做（证据支持有效）
- ✓ 与专病门诊建立随访关系
- ✓ 加入患者社群获取最新信息
2. 可关注的（1-3年内）
- → HM101 III期试验结果（NCVC）
- → ALT001预试验数据（北京）
- → PDE5抑制剂临床研究是否启动
- → 生物标志物（视网膜OCT）临床应用
3. 长远希望（3-8年）
- → ASO/CRISPR基因治疗进入临床
- → NOTCH3靶向药获批上市
- → 精准医疗：基于突变类型的个性化治疗